IL TUMORE AL POLMONE E LA MEDICINA PERSONALIZZATA

“Nell’80% dei casi il tumore del polmone è correlato al fumo di sigaretta: un fumatore che consuma 20 sigarette al giorno per vent’anni ha un rischio del 2.000% di ammalarsi, mentre il fumo passivo aumenta questo rischio del 20-30% – dichiara il professor Andrea Ardizzoni, Direttore della Struttura Complessa di Oncologia Medica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma –. Il carcinoma polmonare è una malattia tipica dell’età avanzata: la diagnosi avviene di solito attorno ai 65-70 anni, ma, a causa dell’invecchiamento della popolazione, l’età si sta spostando oltre. Grazie alla legge Sirchia abbiamo assistito a una flessione annua (- 2% annuo) dei tumori polmonari negli uomini, si riscontra però un aumento della patologia tra le donne. Un fenomeno emergente è la comparsa di tumori polmonari tra le persone che non hanno mai fumato”.
Da alcuni anni lo studio dell’assetto genico del cancro ha modificato radicalmente la classificazione dei tumori polmonari. È ormai superata la tradizionale distinzione tra carcinoma polmonare “a piccole cellule” e “a grandi cellule”: all’interno del carcinoma polmonare “non a piccole cellule” (NSCLC) vengono distinti tumori anaplastici, squamosi e non squamosi, questi ultimi chiamati adenocarcinomi. Tale distinzione è imprescindibile per identificare l’opzione terapeutica corretta, scelta sulla base delle informazioni istologiche e genetico-molecolari del singolo tumore.
La scoperta dei diversi tipi di tumore polmonare “non a piccole cellule” ha permesso di compiere, nell’ultimo decennio, enormi progressi sul fronte dello sviluppo di nuove terapie che agiscono in modo mirato su specifiche mutazioni geniche. La molecola più recente è crizotinib, terapia mirata per il recettore ALK.

I benefici di questa molecola, sia nel prolungare la sopravvivenza libera da malattia, sia nel migliorare la sintomatologia e la qualità di vita, sono talmente importanti che lo studio di fase I è stato considerato sufficiente per l’approvazione e la registrazione del farmaco da parte dell’FDA. In Europa il farmaco è stato autorizzato dall’EMA a fine ottobre 2012 e, al momento, in Italia è disponibile attraverso i meccanismi previsti dalla legge 648.
La medicina personalizzata e la conoscenza dei meccanismi molecolari alterati aprono nuove prospettive di cura, consentendo di trattare per la prima volta anche tumori finora privi di una terapia specifica, come quelli ALK-positivi, e migliorando la qualità di vita dei pazienti.

Ecco alcune precisazioni del professor Andrea Ardizzoni.

Il tumore del polmone è la neoplasia con il maggior tasso di incidenza e di mortalità nel mondo. Quali sono i numeri della diffusione di questo big killer nel nostro Paese?

Il carcinoma polmonare si posiziona tra i principali big killer al mondo, con picchi di incidenza più elevati nei Paesi industrializzati e in alcuni Paesi emergenti quali Cina, India e Sud America. In Italia si ipotizzano per il 2014 (dati AIOM-AIRTUM) almeno 39 mila nuove diagnosi, che incideranno per 1/4 sulla popolazione femminile e per 3/4 su quella maschile. Nel complesso, le nuove diagnosi di carcinoma polmonare rappresentano l’11% di tutti i nuovi casi di tumore. Si stima che il rischio di sviluppare un tumore del polmone nel corso della vita riguardi un uomo su 9 e una donna su 36, indipendentemente dai fattori di rischio.

 

Quali sono i fattori di rischio e le fasce di popolazione più colpite?

Il principale imputato nel favorire la comparsa di un carcinoma polmonare è il fumo di tabacco:
l’80-90% dei tumori polmonari è strettamente correlato a questa abitudine e la migliore prevenzione è evitare di iniziare a fumare. Altri fattori di rischio sono rappresentati da sostanze tossiche ambientali quali asbesto, nichel e in misura minore cromo, e da inquinanti atmosferici, in particolare polveri sottili.

Un fenomeno emergente è la comparsa di tumori polmonari tra le persone che non hanno mai fumato. Le stime confermano una maggiore incidenza al Nord, specie nella popolazione femminile, per quanto riguarda l’Italia, e un’incidenza in netto aumento nel Paesi dell’Est europeo (Romania, Bulgaria, Turchia, Russia, Polonia), in India, in Cina, in Giappone, e in America del Sud, dove l’abitudine al fumo di sigaretta è radicata e la legislazione meno rigorosa.

In Oncologia si sta affermando il concetto di medicina personalizzata: cosa si intende e quali sono i vantaggi?

L’idea di personalizzare le cure e l’assistenza si è diffusa a tutte le branche della medicina, non solo in Oncologia. Il principio su cui si fonda la cosiddetta medicina personalizzata è quello di tendere a una cura sempre più “ritagliata” sul paziente, al quale va riconosciuta centralità all’interno del percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale. Il concetto di medicina personalizzata nasce dal presupposto secondo il quale ogni individuo è diverso, e una stessa malattia si manifesta, evolve e risponde ai trattamenti in maniera del tutto individuale. Una volta acquisita e letta questa sorta di “carta di identità” del paziente e della patologia, attraverso la conoscenza delle diversità individuali, delle caratteristiche del tumore e di come esso possa rispondere ai vari trattamenti, dei molteplici fattori che possono indurre la patologia e pronosticarne l’evoluzione, si sceglie la terapia che presenti il miglior rapporto rischio/beneficio per quello specifico paziente, con significativi miglioramenti in termini di efficacia e qualità di vita.

Alla luce dello sviluppo della medicina personalizzata come evolvono l’approccio e le tecniche diagnostiche nel NSCLC?

In passato il tumore polmonare veniva classificato in modo molto pragmatico in microcitoma (tumore polmonare a piccole cellule, aggressivo, non operabile e sensibile alla radioterapia e alla chemioterapia) e non microcitoma (tumore polmonare a grandi cellule/adenocarcinoma, meno aggressivo, operabile se possibile, ma meno responsivo alle terapie mediche). Una classificazione grossolana basata esclusivamente sul quadro istologico. Attualmente le informazioni che riusciamo a ottenere sono molto più numerose e di conseguenza anche la classificazione è più articolata. All’interno del carcinoma polmonare inquadrato come NSCLC abbiamo individuato un’ulteriore sottoclassificazione: tumori squamosi e non-squamosi, questi ultimi comprensivi degli adenocarcinomi e dei carcinomi a grandi cellule. Tale distinzione è imprescindibile ai fini della scelta terapeutica, che ormai viene declinata sulla base delle informazioni istologiche e, soprattutto, genetico-molecolari del tumore.

L’oncologo deve poter contare, oltre che sull’esame microscopico, su una diagnosi fondata sulle caratteristiche molecolari della neoplasia. Il patologo interviene con sofisticate indagini di diagnostica genetica e molecolare all’interno del DNA della cellula tumorale per individuare e riconoscere specifiche alterazioni dei geni. Attualmente sappiamo che essi possono andare incontro a rotture che, se non vengono autoriparate, danno il via a una moltiplicazione cellulare incontrollata. La possibilità di scoprire specifiche alterazioni geniche ha contribuito alla messa a punto di terapie mirate a specifici bersagli genici o molecolari. È questa l’evoluzione più importante alla quale stiamo assistendo anche nel campo dei tumori polmonari NSCLC.

 

Per alcune forme di tumore l’avvento di terapie mirate ha rappresentato una svolta in termini di sopravvivenza e di qualità di vita. Quali sono i risultati e le prospettive di questo approccio nel trattamento del tumore del polmone?

Trattare alcuni tumori polmonari in maniera innovativa è già possibile. In particolare possiamo intervenire nella pratica clinica su due alterazioni geniche. La prima è la mutazione o delezione del gene EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) che codifica per un recettore cellulare (una specie di serratura sulla superficie della cellula tumorale) al quale si lega un importante fattore di crescita cellulare (una sorta di chiave che apre la serratura). Quando è presente questa alterazione molecolare disponiamo di uno specifico farmaco che entra nella cellula e blocca la proliferazione cellulare indotta dal legame del fattore di crescita con il suo recettore (la chiave non riesce più a girare nella serratura). In termini assoluti solo un tumore polmonare su dieci presenta questa mutazione, ma il 40-50% dei tumori NSCLC che si manifestano nei soggetti non fumatori è caratterizzato dall’alterazione EGFR.

Per questa alterazione sono già disponibili due terapie mirate, piccole molecole, gefitinib ed erlotinib e una terza è in arrivo, afatinib, approvata dagli enti regolatori europei. I risultati sono piuttosto incoraggianti dal momento che nell’80-90% dei casi il tumore regredisce, e a volte scompare del tutto, con miglioramento della sintomatologia e anche della qualità di vita, dato che questi farmaci si assumono per via orale, hanno scarsa tossicità e consentono al paziente di evitare la chemioterapia.

La seconda alterazione riguarda un gene denominato ALK (identificato per la prima volta nei linfomi anaplastici), presente in una piccola percentuale (5%) di NSCLC. Questa alterazione molecolare si manifesta prevalentemente nei giovani, nei non fumatori o nei fumatori moderati. A causa di un riarrangiamento, il gene ALK modifica la sua posizione all’interno del cromosoma con conseguente produzione di una proteina alterata che stimola la trasformazione cellulare e la crescita incontrollata. Al momento, per i pazienti pretrattati affetti da NSCLC ALK+ è indicato il farmaco crizotinib.

Il tumore del polmone è molto intelligente ed è in grado di trovare meccanismi di escape anche a terapie precise sviluppando nel tempo una resistenza pure nei confronti di farmaci molto mirati a target molecolare. È sufficiente che una sola cellula resistente sopravviva al trattamento perché possa moltiplicarsi e dare origine a un carcinoma completamente diverso, costringendo il patologo e l’oncologo a una nuova caratterizzazione della neoplasia, come se si trattasse di una prima diagnosi. Pertanto bisognerà eseguire nuovamente una biopsia, con lo studio delle caratteristiche istologiche e genetico-molecolari, per poter ridefinire la strategia terapeutica più adatta.

 

Nell’ambito del tumore del polmone quali sono i marker molecolari per i quali ci si può aspettare in futuro terapie mirate?

È ovvio che la ricerca non si ferma. Ci sono altre alterazioni che cominciano ad affacciarsi e per le quali arriveranno nuovi farmaci mirati. Un esempio è l’alterazione ROS1, diversa da ALK, ma pur sempre dovuta a un riarrangiamento di un gene che, a quanto sembra dai primi risultati di studi clinici, risponde bene a crizotinib. Questa mutazione è piuttosto infrequente, si rintraccia infatti in appena l’1% dei tumori polmonari NSCLC.

Un’altra è costituita dalla mutazione del gene BRAF, per la quale abbiamo già un farmaco potenzialmente efficace in commercio per il trattamento di alcuni tumori della pelle. Anche in questo caso si tratta di una mutazione rara, presente nell’1-2% dei tumori NSCLC. Ancora, in una percentuale molto bassa (<1%) di NSCLC è presente la mutazione del gene HER2 che rende questi carcinomi sensibili a un anticorpo monoclonale, trastuzumab. Infine, con una frequenza piuttosto consistente, circa il 30%, riscontriamo l’alterazione del gene KRAS dovuta a una vera e propria rottura indotta dai componenti del fumo di sigaretta. Per questi pazienti, circa 1/3 di quelli con tumore NSCLC, non è ancora disponibile una terapia specifica in quanto le poche sperimentate non hanno dato i risultati sperati. In totale per il 50% dei tumori polmonari al momento non si è riusciti ancora ad identificare un’alterazione genica dominante, tale da rappresentare la causa principale della patologia. Per questi pazienti disponiamo delle terapie tradizionali, chemio e radio, che seppur in modesta misura negli anni sono in qualche modo migliorate in quanto a efficacia e tollerabilità.

 

IL TUMORE AL POLMONE

Il tumore del polmone rappresenta la principale causa di morte per tumore nel mondo industrializzato, con oltre un milione di decessi in entrambi i sessi, ed è in costante crescita in Paesi emergenti quali Cina, India, Brasile dove l’abitudine al fumo è consolidata.

Questa neoplasia è spesso sottodiagnosticata a causa di una sintomatologia subdola, o in molti casi assente, ed è circondata ancora oggi da paure e tabu per la sua grande diffusione, per la mancanza di terapie in grado di assicurare la guarigione e anche per lo stigma che colpisce i fumatori che si ammalano.

 

Epidemiologia

Negli Stati Uniti, 200 mila sono le nuove diagnosi ogni anno, in Europa sono 350 mila, mentre in Italia per il 2014 si attendono circa 39 mila nuovi casi, con un’incidenza pari all’11% di tutti i tumori e con circa 35 mila decessi (dati AIOM-AIRTUM).

La percentuale di sopravvivenza dopo aver ricevuto una diagnosi di tumore polmonare e avere effettuato un trattamento è inferiore rispetto a quella di altri tumori perché raramente questo cancro viene individuato in uno stadio iniziale. A 5 anni sopravvive un paziente su 10. L’età in cui il tumore del polmone di solito si manifesta è tra i 55 e i 75 anni. Negli ultimi anni si riscontra una maggiore incidenza di questo tumore tra le persone di 40-50 anni, tra i non fumatori e gli ex fumatori e, soprattutto, tra le donne, fumatrici e non fumatrici.

Fattori di rischio

L’esposizione al fumo di tabacco, incluso il fumo passivo, protratta negli anni è la causa nell’80-90% dei casi di tumore del polmone. Il fumo, in conseguenza delle sostanze chimiche che si sprigionano dalla combustione del tabacco, danneggia in maniera irreversibile le cellule e i vasi sanguigni del tessuto bronchiale e polmonare nonché quelli di molti altri organi (bocca, laringe, faringe, trachea, esofago, occhio, vescica, rene, collo uterino, pancreas). Non iniziare a fumare o smettere precocemente è la sola arma preventiva disponibile.

Altri fattori di rischio riguardano l’esposizione ad agenti cancerogeni ambientali quali amianto (asbesto), radon, nichel, arsenico, e in misura ridotta cromo; pesante l’azione degli inquinanti atmosferici, in particolare le polveri sottili.

Oltre alle cause “esterne”, che aumentano il rischio di ammalarsi di tumore polmonare, esiste una predisposizione personale, ossia vi sono persone che possono ammalarsi più facilmente rispetto ad altre. Queste persone non sono purtroppo individuabili a priori, poiché la predisposizione ad ammalarsi dipende da alterazioni del codice genetico (o DNA) che non sono ancora state interamente identificate.

Sintomi

Uno dei motivi per cui il tumore del polmone non viene riconosciuto per tempo riguarda il modo e i tempi in cui si manifesta. Segni e disturbi non sempre compaiono, e a volte i sintomi si presentano quando la malattia è ormai conclamata e in stato avanzato di diffusione. Solo il 15% dei tumori polmonari è diagnosticato nella fase iniziale.

La sintomatologia è subdola, aspecifica, tanto da far pensare ad altre patologie minori come un’influenza, una bronchite, una banale raucedine da freddo molto frequente tra i fumatori.

Possono essere considerati segnali di allarme:

• tosse, può variare da qualche colpo nelle 24 ore, a una forma persistente. Può essere secca o produttiva con catarro;
• emoftoe, catarro con striature di sangue rosso vivo;
• dolore al petto che può irradiarsi alla spalla e al braccio e muta di intensità cambiando di posizione;
• dispnea, mancanza di fiato;
• infezioni respiratorie ricorrenti quali bronchiti, broncopolmoniti, polmoniti.

Altri segnali d’allarme da non sottovalutare sono: cambiamento della voce, perdita di appetito, perdita di peso, spossatezza senza motivo apparente. Quando il tumore inizia a diffondersi possono manifestarsi sintomi quali mal di testa, dolori ossei e articolari, febbricola, ingiallimento della sclera dell’occhio e della cute, che vanno sotto il nome di sindrome paraneoplastica.

 

Classificazione e sottotipi di tumore polmonare

Il tumore del polmone prende origine dalle cellule che rivestono tutte le vie aeree superiori e inferiori. La prima cellula che diventa neoplastica è una cellula bronchiale. La classificazione del tumore polmonare si basa prima di tutto sulle caratteristiche microscopiche delle cellule, il cosiddetto quadro istologico che permette di distinguere:

• carcinoma del polmone a piccole cellule, SCLC (small cell lung cancer), chiamato comunemente microcitoma o carcinoma a cellule a chicco di avena, che rappresenta il 15% di tutte le forme neoplastiche del polmone, tanto aggressivo che nel 75% dei casi alla diagnosi è già metastatizzato;
• carcinoma del polmone non a piccole cellule, NSCLC (non small cell lung cancer), la forma più comune che rappresenta il 75-80% di tutti i tumori polmonari. Si sviluppa e diffonde più lentamente e si differenzia in tre sottotipi:
• carcinoma a cellule squamose, rappresenta circa il 30% di tutti i casi di tumore polmonare, predilige i grandi bronchi, colpisce gli uomini e i soggetti anziani di entrambi i sessi. Può restare localizzato nella sede d’origine impiegando molto tempo prima di dare metastasi;
• adenocarcinoma, costituisce il 40% circa di tutte le neoplasie polmonari, si sviluppa nelle zone periferiche del polmone coinvolgendo la pleura, il foglietto di rivestimento della parete toracica e dei polmoni. È più frequente tra le donne e i non fumatori. È in costante aumento ed è il più frequente. Cresce ed evolve in metastasi rapidamente, con interessamento di linfonodi locali e a distanza;
• carcinoma a grandi cellule o anaplastico (poco differenziato), ha una frequenza di circa il 2%, con origine nelle zone periferiche. Al momento della diagnosi ha un volume discreto, per questo presenta un andamento peggiore rispetto agli altri due.

La quota restante è composta da altre morfologie non specificate.

Stadiazione di malattia

La valutazione della diffusione di un tumore polmonare si avvale per prima cosa della estensione della malattia. Il carcinoma a piccole cellule o microcitoma si distingue in: malattia limitata (torace mediastino linfonodi regionali) e malattia estesa (metastasi a distanza). Il carcinoma non a piccole cellule basa la stadiazione sul sistema TNM dove T sta per dimensione e rapporti con organi vicini, N sta per numero di linfonodi coinvolti, M per metastasi.

• Stadio I: il tumore non è diffuso, è piuttosto piccolo e resecabile.
• Stadio II: il tumore è diffuso a linfonodi e tessuti vicini. È operabile.
• Stadio III: il tumore è diffuso al torace, ai linfonodi mediastinici o del collo. Non è operabile.
• Stadio IV: presenti metastasi in diverse parti del corpo.

Prevenzione primaria

Non ci sono screening validati per il carcinoma polmonare. L’unica forma di prevenzione sicura è non iniziare a fumare o smettere prima possibile se si è fumatori. Molto discussa l’opportunità di effettuare la TAC nei soggetti fumatori; sono in corso studi su numeri molto grandi.

Diagnosi

Il tumore del polmone può crescere per molti anni senza provocare alcun sintomo; questo significa che nella maggior parte dei casi la diagnosi non viene eseguita in fase iniziale di malattia. Al momento non esistono ancora test di screening validati (sicuramente confermati) su larga scala, come quelli già in atto per le forme di tumore che colpiscono seno, utero e colon.

Di solito si arriva all’accertamento diagnostico attraverso controlli occasionali o perché il tumore, già esteso, inizia a manifestare sintomi.

Il primo esame è la radiografia toracica. Il percorso diagnostico prevede poi l’analisi dell’espettorato, la broncoscopia, la TAC con mezzo di contrasto, eventualmente una PET con mezzo di contrasto marcato con radioisotopo, una scintigrafia ossea e, se l’oncologo e il radiologo lo ritengono opportuno, una RMN cerebrale.

Identificare il tipo e il sottotipo di tumore è indispensabile per guidare il medico nella scelta tra le possibili opzioni terapeutiche.